Einzelprojekte

In der Sektion Experimentelle Chirurgie werden derzeit folgende Projekte bearbetiet:

1. Chronic rejection of experimental lung allografts

Förderung: Deutsche Forschungsgemeinschaft
V. Grau
Wir haben ein experimentelles Modell für das Bronchiolitis obliterans-Syndrom (BOS) entwickelt, das der menschlichen BOS ähnelt: Die Lungentransplantation erfolgt in der Ratte unter suboptimaler Immunsuppression gefolgt von einer intratrachealen Lipopolysaccharidapplikation. Funktionelle und histopathologische Veränderungen im Transplantat sollen mit menschlichem BOS verglichen werden. Infiltrierende Leukozyten und Zellen, die sich in den Transplantatgefäßen ansammeln, werden gründlich charakterisiert. Um neue pathogenetische Mechanismen zu identifizieren, erfolgen systematische Transkriptomanalysen. Die differenzielle Expression ausgewählter Gene und ihr therapeutisches Potential sollen dann näher untersucht werden. Zusätzlich werden Endothelinrezeptorantagonisten, etablierte Therapeutika des Lungenhochdrucks, zur Behandlung des BOS erprobt. Kurz zusammengefasst werden hier kritische Schritte der Pathogenese des BOS analysiert und neue spezifische Therapeutika entwickelt.
 

2. Die Rolle des Amyloid-Precursor-Proteins (APP) bei der chronischen Abstoßung experimenteller Nierentransplantate.

Obwohl die Nierentransplantation zu einer Standardtherapie der terminalen Niereninsuffizienz geworden ist, sind die klinischen Langzeiterfolge nicht zufriedenstellend. Das liegt im Wesentlichen an der hohen Prävalenz der chronischen Transplantatdysfunktion, die u.a. durch akute Abstoßungsepisoden getriggert wird. Vorarbeiten zeigen, dass Leukozyten, die sich während der akuten Abstoßung experimenteller Nierentransplantate der Ratte in den Blutgefäßen der Transplantate ansammeln, cholinerg sind. Weiterhin werden amyloid precursor protein (APP) und die Sekretase Presenilin-2 während einer akuten Abstoßungsepisode vermehrt exprimiert. Dies geschieht während der reversiblen Transplantatabstoßung in einem Modell der chronischen Transplantatdysfunktion. APP oder seinen proteolytischen Spaltprodukten könnte eine Funktion bei der Modulation der akuten Abstoßung und/oder beim triggern der chronischen Abstoßung zukommen. Die Überprüfung dieser Hypothesen ist das langfristige Ziel des Projekts. Wir möchten zunächst klären, in welchem Zellkompartiment APP und APP-Fragmente in aktivierten Transplantatmonozyten vorkommen, welche APP-Fragmente gebildet und sezerniert werden. Weiterhin möchten wir Interaktionspartner von APP identifizieren, die Regulation der APP-Expression studieren sowie Interaktionen mit dem leukozytären cholinergen System analysieren. Schließlich sind erste Experimente in vivo geplant, die die Funktion von APP bei der Transplantatabstoßung aufklären sollen. Diese Arbeiten dienen der Vorbereitung eines Antrags auf Forschungsförderung bei der Deutschen Forschungsgemeinschaft, der die umfassende Klärung der Rolle von APP in Nierentransplantaten zum Ziel hat.

3. Role of Leukocytic Acetylcholine in the Pathogenesis of Chronic Transplant Vasculopathy

Chronic transplant vasculopathy, which is characterized by intimal hyperplasia, is a leading cause limiting the long-term success of kidney transplantation. Its pathogenesis is poorly understood and no effective therapies are available. Recently, we demonstrated that leukocytes accumulating in the blood vessels of experimental renal allografts produce acetylcholine in a regulated fashion (J Leukocyte Biol 2009; 86, 13-22) and that endogenous acetylcholine is involved in the remodeling of graft arteries (Transplantation 2011; 91, 263-270). The purpose of this research project is to define the underlying cellular and molecular mechanisms and the preclinical development of a therapeutic strategy preventing of chronic transplant vasculopathy in renal allografts.