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Neurologische Autoimmunerkrankungen

Projektleiter: 
Fr. Dr. M. Tschernatsch

Mitarbeiter: 
Post-Doktoranden:
Frau Kathrin Faltermeier, Dr. med.
Frau Pratibha Singh, PhD

PhD-Studenten:
Frau Backialakshmi Dharmalingam, M.Sc.
Frau Sandra Bick, Dipl.-Biol.
Frau Kokilavani Sivamaran, M.Sc.

Doktoranden:
Frau Mandy Arnold, cand. med.
Frau Stanislava Fockenberg, Ärztin
Frau Heike Hildenbrand, cand. med.
Frau Elisabeth Jank, cand. med.
Frau Anne Karg, cand. med.
Frau Tanja Penz, cand. med.

Technische Mitarbeiterin:
Frau Edith Löffler, MTA

Anschrift:
Arbeitsgruppe "Autoantikörper" 
Fr. Dr. M. Tschernatsch
Neurologische Klinik
Justus-Liebig-Universität Giessen
Am Steg 16
35392 Giessen
Tel.:  0641/985-45400
Fax.: 0641/985-45449 

Kooperationspartner:
F. Birklein (Dept. of Neurology, Gutenberg-University, Mainz)
M.E. Bräu (Dept. of Anaesthesiology, Justus-Liebig University Giessen)
M. Diener (Dept. of Veterinary Physiology, Justus-Liebig University) 
Frau Prof. Lips (Laboratory for Experimental Trauma Surgery, Justus-Liebig-University Giessen)
U. Müller-Ladner (Dept. of Rheumatology, Justus-Liebig-University and Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim)
Prof. Dr. K.T. Preissner (Dept. of Biochemistry, Justus-Liebig University Giessen)
Giessen)
Prof. Dr. KH Schäfer (Dept. of Biotechnology, Fachhochschule Kaiserslautern)
Prof. Dr. R. H. Straub (Neuroimmunoendocrinology group, Dept. of Internal medicine I, University Medical Center Regensburg)
Prof. A. Vincent, Dr. B. Lang (Neurosciences Group, Institute of Molecular Medicine, John Radcliffe Hospital, Oxford, UK)

Förderungen:
Deutsche Forschungsgemeinschaft (Bl 452/2-2)
Willy Robert Pitzer Stiftungen
Merck´sche Stiftung für Wissenschaft und Kultur
Abschubfinanzierung der Medizinischen Fakultät
Industriemittel
Elternvereinigung Opsoklonus-kranker Kinder  

Allgemeines
Die Arbeitsgruppe Neurologische Autoimmunerkrankungen wurde im Jahr 2000 in Gießen etabliert. Neben der Routinediagnostik antineuronaler Autoantikörper und einer Ambulanz für Neurologische Autoimmunerkrankungen bearbeitet die Gruppe folgende Forschungsschwerpunkte:
Paraneoplastische neurologische Erkrankungen
Antineuronale und antiendotheliale Autoimmunität in systemischen Autoimmunerkrankungen
Autoimmunphänomene bei Schmerzerkrankungen (M. Sudeck)
Neuromodulatorische und neurotoxische Effekte proinflammatorischer Zytokine

Paraneoplastische Neurologische Syndrome
Paraneoplastische neurologische Syndrome (PNS) sind seltene neurologische Erkrankungen, die in Zusammenhang mit einem Tumor auftreten, nicht jedoch auf eine lokale Wirkung des Tumors oder seiner Metastasen beruhen. Die neurologischen Symptome können jedes Organ von Muskel bis zum Gehirn betreffen. Es gibt hierbei kein paraneoplasie-spezifisches Syndrom, allerdings sind manche „typischen“ Syndrome häufiger mit einem Tumor assoziiert (Tabelle 1). Die häufigsten assoziierten Tumore sind kleinzellige Lungenkarzinome, Lymphome, gynäkologische Tumore und Melanome. Der Nachweis antineuronaler Antikörper, die auch mit dem Tumorgewebe reagieren, hat zu der Hypothese einer kreuzreagierenden Autoimmunreaktion gegen Tumor- und Nervengewebe geführt. Inzwischen sind eine Vielzahl antineuronaler Antikörper beschrieben. Es werden jedoch immer wieder neue antineuronale Bindungen gegen bisher noch unbekannte Antigene entdeckt.
Die Arbeitsgruppe bearbeitet vor diesem Hintergrund folgende Projekte:
Charakterisierung neuer antineuronaler Autoantikörper: im Rahmen dieses Projektes werden immunhistochemisch nachgewiesene antineuronale Bindungen weiter charakterisiert und durch 2D-Elektrophorese und MALDI-TOF identifiziert (Kooperation mit dem Institut für Biochemie, Prof. K.T. Preissner).
Funktionelle Effekte antineuronaler Antikörper: hierbei wird untersucht, ob antineuronale Antikörper in der Zellkultur zu messbaren zellbiologischen Veränderungen von Neuronen (Neuroblastomzellen oder primärkultivierte zentrale und periphere Neurone) führen. Insbesondere werden hierbei Zytotoxizität, Apoptose, Wachstumsinhibition und Veränderungen der Phosphorylierung von second-messenger pathways untersucht.
Identifizierung von Autoantigenen beim kindlichen Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom (OMS): Hierbei werden in Kooperation mit dem Institut für Biochemie (Prof. Dr. K.T. Preissner) und der Deutschen Neuroblastomstudiengruppe (Prof. Dr. F. Berthold, Dr. B. Hero) in einem DFG-geförderten Projekt Autoantigene charakterisiert. Derzeit werden zwei Kandidatenantigene (alpha-Enolase und KSRP) hinsichtlich ihrer Relevanz beim OMS untersucht. Im Rahmen dieses Projektes konnten wir bereits zeigen, dass diese Patienten Autoantikörper gegen die Oberfläche von cerebellären Granularisneuronen haben, und dass die Autoantikörper pathogene Effekte auf Zellen haben (Blaes et al. 2005, Korfei et al. 2005)

Antineuronale und antiendotheliale Autoimmunität in systemischen Autoimmunerkrankungen
Im Rahmen von systemischen Autoimmunerkrankungen, wie Kollagenosen oder Vaskulitiden, können Beteiligungen des peripheren und zentralen Nervensystems vorkommen. Diese werden je nach Erkrankung in bis zu 50% aller Patienten beobachtet und stellen damit eine häufige und schwerwiegende Komplikation dieser Erkrankung dar. Während bei Vaskulitiden eine entsprechende vaskulitische Beteiligung des Nervensystems nachgewiesen werden kann, ist die Pathogenese neurologischer Komplikationen insbesondere bei den Kollagenosen weiterhin unklar. Diskutiert werden hierbei sowohl eine vaskulitische Komponente, als auch ein direkter antineuronaler Immunprozeß.
Vor diesem Hintergrund bearbeiten wir derzeit folgende Projekte:
Nachweis antineuronaler und antiendothelialer Antikörper bei Kollagenosen und Vaskulitiden mit dem Ziel der Autoantigenidentifizierung (Kooperation mit Prof. Dr. Müller-Ladner, Abteilung Rheumatologie, sowie Dr. K. Madlener, Klinisches Labor, Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim).
Häufigkeit klinischer und subklinischer Polyneuropathien bei Kollagenosen (Kooperation mit Prof. Dr. Müller-Ladner, Abteilung Rheumatologie, sowie Dr. K. Madlener, Klinisches Labor, Kerckhoff-Klinik Bad Nauheim). Nachweis von Autoantikörpern gegen cerebrales Endothel und deren funktionelle Wirkungen (Kooperation mit Dr. S. Fischer, Biochemisches Institut der JLU Gießen).

Autoimmunphänomene bei Schmerzerkrankungen (CRPS / M. Sudeck)
Das komplex-regionale Schmerzsyndrom (CRPS, M. Sudeck) ist eine pathophysiologisch ungeklärte Erkrankung im Rahmen eines Extremitätentraumas oder einer Operation an einer Extremität. Klinisch imponieren (neuropathische) Schmerzen in der betroffenen Extremität, sowie schwere trophische Störungen mit Schwellung, Überwärmung, verändertem Haar- und Nagelwachstum und veränderter Schweißsekretion. Obwohl inzwischen bestätigt ist, dass beim CRPS eine Störung des sympathischen Nervensystems vorliegt und eine neurogene Entzündung eine pathogenetisch wichtige Rolle spielt, ist die eigentliche Ursache dieser beiden Vorgänge weiter unklar. Unserer Gruppe gelang kürzlich erstmals der Nachweis von Autoantikörpern gegen Strukturen des autonomen Nervensystems bei Patienten mit CRPS (Blaes et al. 2004). Daher werden in unserer Gruppe Untersuchungen hinsichtlich einer möglichen Autoimmunpathogenese des CRPS durchgeführt.
Derzeit werden folgende Projekte bearbeitet:
Nachweis von Autoantikörpern gegen autonome und nozizeptive Neurone und Charakterisierung der Autoantigene.
Untersuchung von möglichen funktionellen Effekten antineuronaler Autoantikörper auf nozizeptive und autonome Neurone.

Neuromodulatorische und neurotoxische Effekte proinflammatorischer Zytokine
Neuronale Zellen können in ihrer zellbiologischen und neurophysiologischen Integrität durch verschiedenste Immunvorgänge beeinträchtigt werden. Hierzu gehören nicht nur autoimmunologische Vorgänge mittels Antikörper- oder T-Zell-vermittelter Immunreaktionen. Auch die direkte Beeinflussung durch inflammatorische Zytokine kann zu einer neuronalen Funktionsstörung führen. Während die Wirkung solcher Zytokine und Entzündungsmediatoren auf Gliazellen, insbesondere Mikroglia, mit konsekutiver Schädigung neuronaler Zellen gut untersucht ist, finden sich nur wenig Informationen über direkte Effekte dieser Mediatoren auf neuronale Zellen.
Derzeit werden folgende Projekte bearbeitet:
Wirkung inflammatorischer Zytokine auf die Proteinexpression immunologisch relevanter Moleküle auf neuronalen Zellen.
Mechanismen der MHC I-Induktion in neuronalen Zellen und neuroendokrin differenzierten Tumoren.